2024年FDA新药盘点：小分子占据半壁江山，多肽和核酸类药物占比近10% 活性 fda 突破性治疗品种 网易订阅

PARP1/2 的激活对于招募 DNA 修复的关键效应子很重要（图4）。 细胞中的 DNA 损伤， 包括单链断裂 （SSB） 跨性别色情片 和双链断裂 （DSB），可通过暴露于化学物质（如化学疗法）、物理试剂（如放射疗法）或内源性反应性代谢物（如活性氧和氮物质）引起（图4）。 SSB 修复的机制包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配切除修复，而 DSB 修复包括同源重组 （HR） 和非同源末端连接 （NHEJ）。 抑制PARP在癌症治疗中起作用的主要机制是合成致死，两个基因组的单独改变相对无害，但当它们一起发生时会变得致命。 当 PARP1/2 受到药理学抑制时，通过PARP抑制而积累的 SSB 可进展为 DSB，这通常通过 HR 修复 .
CDK4 和 CDK6，两个丝氨酸/苏氨酸激酶，是控制从 G1 期到S 期过渡的关键激酶。 CDK4/6在G1期早期通过与cyclinD1/2/3 的结合而被激活。 CyclinD-CDK4/6 复合物随后磷酸化并失活视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB）。 RB蛋白通常与转录因子E2Fs 结合，如 E2F1，以限制许多参与细胞周期和有丝分裂进程的E2F靶基因的表达。
研发投入是指药物发现和开发中的支出；而研发产出则是指新药获批的数量；研发成果是新药的医疗和经济价值。 只有拥有足够的研发生产力，制药公司才能不断推出具有竞争优势的新药。 1998－2019年美国药品说明书中儿童用药信息的补充数量统计见图1（因2020年尚无全年数据，故暂未统计）。 BPCA和PREA两部法规的目标都是促使药品生产企业研发儿童药品，提供新的儿童用药信息，完善药品说明书，为儿童患者选择合适的治疗药物提供参考和依据，但其适用对象和执行方式有所不同[4]，详见表2。 尼德司瑞钠Nedosiran是Dicerna利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的每月一次、皮下注射的RNAi疗法，被设计用于抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，这种酶可在草酸产生的途径中催化最后一步反应。 2023年12月5日，FDA批准诺华的伊普可泮Fabhalta（iptacopan）上市，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。 这9款药物从分子类型来看，有4款抗体、3款化药小分子、1款siRNA和1款酶替代疗法；从治理领域来看，有4款抗肿瘤药、3款罕见病治疗、1款眼科治疗药以及1款神经治疗药物。 2016年6月，FDA批准了Netspot，该批准基于Netspot的三项研究。 第一项研究对比68Ga-DOTATE和已获批药物的图像，然后用CT/MRI进行确认；第二项使用组织病理学或临床随访作为参考评估68Ga-DOTATE图像；第三项研究使用68Ga-DOTATE图像评估NET复发患者。

1.1 长春瑞滨 被推荐作为 NSCLC 的新辅助治疗和辅助治疗系统治疗方案的组分。 长春瑞滨是长春花生物碱的衍生物，其在微管上的结合位点与长春碱高度重叠，主要通过使 α/β-微管蛋白异二聚体不稳定，导致有丝分裂停止和细胞死亡 (图2b)。 备注：Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。 备注：Vitravene是一款反义寡核苷酸药物，是全球最早获批上市的寡核苷酸药物。 上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切；随后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，因市场需求低迷，该药物于2002年和2006年先后在欧盟国家和美国撤市。 备注：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。 备注：Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。 临床数据显示，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程，未接受治疗的同年龄段患者则出现严重的运动和认知障碍。
2020年，肾癌占全球癌症病例的 2.2%，占癌症相关死亡率的 1.8%。 2020年，肺癌占全球癌症病例的 11.4%和癌症相关死亡的 18.0%。 尽管2020年肺癌的发病率已被乳腺癌超过，但其死亡率仍远远超过任何其他类型的癌症。 在过去的31年里，FDA 共批准了 22种用于肺癌治疗的新药物 （包括 20种小分子和两种单克隆抗体）。 在过去的30余年里，FDA 共批准了 120 种新型实体肿瘤治疗药物，这些药物治疗被用于治疗多种发病率最高的实体肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道癌等。 尽管过去几十年的抗肿瘤药物取得了非凡的成就，但这些药物的有效应用仍受到巨大的挑战与制约，例如耐药性、不良反应、超进展等。 备注：该药物是一款反义寡核苷酸药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。 其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。 备注：该疗法大致流程是首先获得患者自身的造血干细胞，在体外进行扩增培养，之后利用逆转录病毒将功能性ADA（腺苷脱氨酶）基因拷贝导入其造血干细胞，最后将修饰后的造血干细胞回输到本人体内。

截止目前，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）目前全球已有54款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款；小核酸药物19款；其它2款。 随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。 FDA 曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞基因疗法。 今年6月，美国FDA批准Geron公司的"first-in-class"端粒酶抑制剂Rytelo（imetelstat）用于治疗患有低风险至中等-1风险的MDS成年患者。 自1984年端粒酶被发现以来，经过近40年的等待，产业界终于迎来首款端粒酶靶向疗法。 Rezdiffra（resmetirom）由Madrigal Pharmaceuticals公司开发，是一款"first-in-class"的每日一次、口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向MASH的关键基础病因。 甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。 Moderna公司开发的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）在今年5月获FDA批准上市，用于保护60岁及以上成年人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）。
寻找合适的靶点以克服免疫抑制肿瘤微环境 (TME)和对抗细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的努力仍在进行中。 近年来，CAR-T 细胞治疗实体瘤的临床试验显示出可接受的安全性和令人鼓舞的临床结果。 溶瘤病毒是一种天然或基因工程病毒，优先感染、溶解并在癌细胞中复制。 溶瘤病毒通过传递特定的因子，为单一疗法或与化疗[和免疫疗的联合提供了新的平台。
第二，突变p53的药理再激活使用了APR-246、COTI-2 和三氧化二砷等小分子 （表7） ，这些小分子与突变p53 结合，将蛋白转化为p53野生型构象，从而恢复野生型DNA结合特性。 基于一项治疗骨髓增生异常综合征的Ib/II期临床试验的结果，FDA授予了APR-246快速审定资格，用于治疗p53突变患者的骨髓增生异常综合征。 APR-246在前列腺癌中进行了测试，并在I期临床试验中显示出良好的药代动力学特征 （表7） 。 第三，突变p53新抗原可引起肿瘤内T细胞反应；因此，p53 新抗原被认为是很有前景的靶点。 例如，最近的一项研究产生了一种基于T 细胞的治疗方法，该疗法使用一种能与p53专门结合的新型抗体，将T细胞与癌细胞联系起来，该抗体能特异性地与p53肽-MHC复合物结合，依赖于新抗原的存在来裂解癌细胞。 有必要对前列腺癌中的p53靶向药物进行更多的临床研究，预计未来至少有几种被证明是有疗效的此类分子。 6.1.3 RCC 中的 mTOR 药物：mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过与其他成分结合形成两种不同的复合体，即 mTOR 复合体 1 (mTORC1) 和 mTOR 复合体2 (mTORC2)，控制一系列不同的生物事件。
多肽类药物面临的一个重要挑战是多肽在人体内容易被降解，难于维持其疗效。 然而随着多肽修饰技术的进步，多肽类药物的半衰期越来越长，给患者带来了治疗负担更小的长效疗法。 今年获批的是一款长效甲状旁腺激素前药，它将甲状旁腺激素前药与聚乙二醇载体连接，以控制激素在体内的释放。 它在今年8月获得FDA批准，成为首款治疗成人甲状旁腺功能减退的药物。